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患者の生存率

がんの罹患 l 患者の生存率 l がん登録 l がん登録が役だった例
 

厚生労働省は、「がん診療連携拠点病院等」を指定し、治療水準の向上を支援するとともに、病院ごとの、がんの治療成績を公開することを決定しました。また、がん登録推進法に基づく院内がん登録の整備により、自施設で治療したがん患者の生存率を公表する施設が増加することが予測されます。

生存率には、情報の整理と計算方法によって、実際とかけ離れた成績となる危険性が多々あります。施設間で生存率を比較するためには、集計対象の定義、計算方法、必要な情報の入手方法とその精度など、あらかじめ取り決めなければならない事項が多々あります。しかし、現時点においては、国際的にも「統一規格」は示されていません。また、その成績が方法的に信頼に足るものか否かをチェックする機構もありません。

このような事実を知らずに、数値だけを比較して医療機関を選ぶと、とんでもない悲劇が待っているかもしれません。この「落とし穴」に陥らないためには、生存率計測のポイントを押さえ、示されている成績がそれを満たすか否かをチェックすることが重要です。チェックポイントを満たさない施設の生存率は、信頼性に乏しいことを心にとどめてください。

ここでは、「施設間の生存率を比較する」場合に、チェックすべきポイントを中心に、生存率の計算方法と生存率に影響を及ぼす要因について、まとめました。

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生存率とは

生存率の意味と意義

  1. 診断から一定期間後に生存している確率を、生存率と言います。通常は、%で示されます。がん患者の生存率は、がん患者の治療効果を判定する最も重要かつ客観的な指標です。
  2. 診断からの期間によって、生存率は異なってきます。部位別生存率を比較する場合の指標として、5年生存率がよく用いられており、便宜上、治癒率の目安となっています。目的に応じて、1年、2年、3年、5年、10年生存率が用いられます。
 

中途打ち切り例(censored cases)

  1. 5年生存率を計算する場合には、対象者全員について5年後の生死を把握することが必要です。しかし、さまざまな理由で5年後の生死を確認することができない場合があります。このような中途打切り例には、下記の2種類があります。
      (1)消息不明例(lost to follow-up)
      (2)観察期間が終了するまでに、観察を打ち切った例(withdrawal)
  2. 生存率を計算する場合、これら2種類の中途打切り例は、同等の扱いをうけます。しかし、消息不明例には、疾病の予後と関連する理由で消息不明となる場合があり、この割合が多い場合には、生存率の解釈に注意が必要です。信頼に足る生存率とみなされるためには、消息不明の割合は5%未満であることが求められます。
 

実測生存率、補正生存率、相対生存率

  1. 実測生存率とは、死因に関係なく、全ての死亡を計算に含めた生存率です。この中には、がん以外の死因による死亡も含まれます。がん以外の死因で死亡する可能性に強く影響しうる要因(性、年齢など)が異なる集団で生存率を比較する場合には、がん以外の死因により死亡する確率が異なる影響を補正する必要があります。がんによる生命損失をみるために、がん以外の死因による影響を考慮して集計する方法が、補正生存率、相対生存率です。
  2. 補正生存率(cause-specific survival)
    補正生存率とは、がんによる死亡のみを死亡とみなす集計方法です。それ以外の死亡は、死亡日における観察打ち切りと扱います。これを計算するためには、死亡者全員について、死因に関する信頼性のある情報が必要です。
  3. 相対生存率(relative survival)
    対象者と同じ特性(性、年齢、暦年、地域など)をもつ一般集団の期待生存確率より期待生存率を算出して、実測生存率をそれで除することによって、その影響を補正する方法が相対生存率です。国立がんセンターから、全国の性、年齢(0〜99歳の各年)、歴年別の、1〜15年生存率が計算されており、これを利用して、対象者における期待生存率を求めることができます。死因に関する正確な情報がない場合にも、用いることができます。
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実測生存率の計算方法

必要な項目

実測生存率は、下記の手順で計算します。
  (1)観察開始日を決める(診断日、入院日、治療開始日など)
  (2)観察終了日を設定する。
  (3)観察終了日における生死と、死亡の場合は死亡日を把握する。
  (4)死亡者では死亡日、生存者は観察終了日、消息不詳では最終生存確認日を用いて、後述する方法で生存率を計算する。

※観察開始日が生存率に及ぼす影響
観察開始日は、集計の目的によって異なります。例えば、
  (1)がん登録では診断日
  (2)治療効果の判定には、治療開始日(RCTでは、治療方法を割り当てた日)
  (3)入院患者では、入院日
EU諸国のがん登録による生存率協同調査EUROCARE study では、観察開始日として(1)入院日、(2)診断確定日、および(3)治療開始日の3種類を用いて生存率を比較し、3年目以降の生存率では、この3者で大差ないことを報告しました。
 

観察終了日の設定方法(例えば5年生存率を計算する場合)

  1. 全国がん登録、院内がん登録では、個々の対象者について、診断から5年後を観察終了日とします。
  2. 臨床試験のように、対象者を収集するために長期間が必要な場合は、最後に登録された対象者について5年後の観察を終了するまで待つと、最初の対象者の登録から最後の対象者の登録後5年まで、相当長い期間が必要になります。カレンダー上の適当な日付(例えば、2015年末日など)を観察終了日と設定することにより、これよりも短い期間で、結果を評価することが可能です。
  3. 上記のように、観察終了日を設定せず、個々の患者について把握された情報(最終来院日など)をそのまま用いると、生存率は実際よりも高くなる傾向があります。(詳細は、予後調査の項をご参照ください)
 

直接法

  1. 直接法により5年生存率を計算する場合は、開始日から5年が経過した症例のみを集計対象とし、その中の生存患者の割合を求めます。
  2. 集計対象者の中に中途打ち切りがあると、生存率の評価が困難になります。中途打ち切りとなった理由が、患者の予後に影響する場合、それを集計対象から除外して計算すると、偏った生存率を導くことになります。真の生存率は、中途打ち切りを全員生存と見なした値と、全員死亡とみなした値の間と見なさなければなりません。
 

生命保険数理法

  1. 生命保険数理法は、中途打ち切り例も集計対象に含めることのできる実測生存率の計算方法の一つです。観察期間を、年単位あるいは月単位で数個に区切り、それぞれの区間ごとの死亡率と生存率を計算し、全期間を通じての累積生存率を求める方法です。
  2. 計算する回数が少なく、対象者が多い場合でも、容易に生存率を計算することができます。
  3. 中途打ち切り例は、最後に生存が確認された時期と次の追跡時期との丁度半分の期間、生存していたと仮定して計算することが、生命保険数理法の特徴です。ただし、症例数が少ない場合には、この仮定の妥当性が危うくなります。したがって、生命保険数理法は、対象者数が多い場合(例えば50件以上)に、利用することができます。 区間当初の人数が10名より少なくなった区間以降の生存率は、計算しないことが推奨されます。
 

Kaplan-Meier法

  1. Kaplan-Meier法は、生命保険数理法に似ていますが、観察期間を数個の期間に区切るのではなく、実際に観察された期間ごとに生存率を逐次計算する方法です。
  2. 中途打ち切り例は、それが発生した時点で観察人数から除外します。
  3. 生命保険数理法で用いられる仮定(中途打ち切りは、区間の半分の期間、生存していたとする)を必要としないため、統計学的に、Kaplan-Meier法は生命保険数理法よりも信頼性の高い方法です。症例数が少ない場合は、Kaplen-Meier法が適切です。一方、計算の回数が、生命保険数理法によりはるかに多くなるため、計算に手間と時間がかかります。
  4. 以前は、症例数が多い時は生命保険数理法、少ない時はKaplan-Meier法が推奨されていました。しかし、今はコンピュータの集計機能が向上し、数万件であっても、Kaplan-Meier法で容易に計算することができます。統計学的にKaplan-Meier法が優れている点からも、対象者が多い場合でも、Kaplan-Meier法を用いることが推奨されます。
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部位・性別・年齢

がんの部位による生存率の違い

がん患者の生存率は、がんの部位により大きく異なります。
2006-8年診断患者の
5年相対生存率
男性では 5 年相対生存率が比較的高い群(70-100%)には、前立腺、皮膚、甲状腺、膀胱、喉頭、結腸、腎・尿路(膀胱除く)が分類された。中程度の群(40-69%)には、直腸、胃、悪性リンパ腫、口腔・咽頭が含まれた。生存率が低い群(0-39%)に属する部位は、白血病、多発性骨髄腫、食道、肝および肝内胆管、脳・中枢神経系、肺、胆のう・胆管、膵臓であった。

女性では 5年相対生存率が比較的高い群(70-100%)には、甲状腺、皮膚、乳房、子宮体部、喉頭、子宮頸部、直腸が分類された。中程度の群(40-69%)には、結腸、悪性リンパ腫、口腔・咽頭、膀胱、腎・尿路(膀胱除く)、胃、卵巣、食道、肺、白血病が含まれた。生存率が低い群(0-39%)に属する部位は、脳・中枢神経系、多発性骨髄腫、肝および肝内胆管、胆のう・胆管、膵臓であった。
出典:国立がん研究センターがん情報サービス『がん登録・統計』
 

性別・年齢による生存率の違い

  1. 全がん患者の生存率を男女で比べると、男性より女性が高くなります。女性では、乳がん、子宮がんなどのように、予後のよい部位のがんが多いためです。
  2. 患者の年齢も、生存率を計測・比較する際に、重要な要素になります。一般に、がん以外の疾病をもつ確率は、高齢になるほど高く、それが直接の死因となったり、また、他の疾病のために十分ながん治療が行えない可能性が高くなります。
  3. がんの罹患の有無にかかわらず、一般的な死亡確率が年齢、性別、暦年により異なる影響は、相対生存率を用いることにより補正することができます。
  4. 相対生存率を年齢階級別に比較すると、その差が小さい部位(乳がん)もあれば、その差が大きい部位もあります。特に、子宮がんでは、診断時年齢による生存率の差が大きく、大阪国際がんセンタ−院内がん登録資料を用いた検討で、高齢の子宮がん患者では、Ib期以上の進行した状態で診断される患者の割合が多いことが明らかになっています。
  5. 診断時年齢による生存率の差が大きい部位では、がんの治療が進歩して、患者全体の予後が向上しているにもかかわらず、患者に占める高齢者の割合が高くなることによって、生存率は不変あるいは低下したように見える場合があります。年齢構成の異なる集団で生存率を計測する場合には、なんらかの年齢調整を行うことが必要です。
 

地域・施設で比較する場合の注意点

  1. 全がん患者の生存率を地域・施設で比較する場合には、がんの部位、性、年齢構成の違いにより大きな影響を受けることを、考慮しなければなりません。
  2. 同じ部位のがんを比較する場合には、性・年齢以外にも実に多くの要因が生存率に影響を及ぼすことを、しっかりと認識した上で、その数値を見ることが極めて重要です。
  3. 生存率の困ったところは、前述した「必要な項目」に関する情報さえあれば、例えその情報に偏りがあって不正確でも、数値上、生存率を計算することが容易だということです。その偏りに気づかずに、不適切な方法で計測した生存率は、概して実際よりも高くなる傾向があります。数値だけを比較して、生存率が高いという理由で医療機関を選択すると、実態とかけ離れて、とんでもない不利益を被る可能性があることを、心にとどめてください。
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生存率に影響を及ぼす要因

集計対象の範囲

  1. 施設間の生存率を比較する場合、集計対象を確認することが重要です。
  2. 大阪国際がんセンタ−院内がん登録資料を用いて、胃、結腸、乳房、肺について、集計対象の範囲が5年相対生存率に及ぼす影響を調べたところ、胃と結腸では17〜19%、乳房で7%、肺で38%に及ぶ違いがあることが明らかになりました。
  3. 例えば「結腸がんの治療患者」と言った場合、内視鏡的切除患者が含まれるか否かによって生存率が大きく異なります。
  4. 同様に、肺がんでは、外科的治療実施の有無によって、生存率が格段に異なってきます。呼吸器外科単独の成績なのか、呼吸器内科をあわせた成績なのか。その点をチェックすることが重要です。
  5. また、早期発見の普及と診断技術の向上に伴い、「上皮内がん・粘膜がん」が生存率に及ぼす影響も、どんどん大きくなってきました。大阪国際がんセンタ−院内がん登録では、大腸がん患者の生存率が突然、大幅に高くなる事態がありました。確認しますと、大腸がん検診が始まり、大阪国際がんセンタ−でも検診が開始されることにより、「粘膜がん」患者の割合が急に増加したためでした。「粘膜がん」患者を集計から除外すると、前年までと同じような生存率に落ち着きました。上皮内がん・粘膜がんの割合が大きい部位では、集計の目的に応じて、それを集計対象に含めるか否かを明らかにしなければなりません。上皮内がん・粘膜がんの割合が異なる期間・施設間で生存率を比較する場合には、それらを集計対象から除外することが推奨されます。特に、検診部門併設施設の生存率を見る場合には要注意です。
 

予後調査の方法と精度

  1. 診断後の患者の生死を、どの時点において、どのような方法で把握したか。それに関する記述のない生存率は、無視しましょう。
  2. 生命保険数理法や、Kaplan-Meier 法を用いると、患者の生死確認が不十分で、その情報に偏りがあっても、生存率を計算することができます。例えば、死亡した患者全員について、死亡の直前に観察打ち切りしたとみなすと、生存率は100%になります。極端な例と思われるかもしれませんが、臨床の現場から報告される生存率には、これと同様のことがよくあります。当該施設で、直接、死亡診断した患者以外については、最終来院日を用いて生存率を計算する方法に、疑問を持たない診療医がたくさんいます。しかし、最近来院していない患者の中には、他の場所で死亡したために来院しない患者も含まれており、実際の死亡率は、目の前にみえる死亡率よりも、高い場合がほとんどです。例えば、大阪国際がんセンタ−の場合、診断から5年以外に死亡された方の約半数は、センタ−以外で死亡診断されています。このような点を考慮せずに、目の前の情報だけで生存率を計算したら、実際よりも高くなることは明らかです。
  3. 偏りのない生存率を計算するためには、当該施設における死亡診断と最終来院情報という受身的な情報のみを用いるだけでは不十分です。観察終了日(例えば、診断から5年後、あるいは2015年末日など)を設定して、その観察終了日における患者の生死を系統的に調査する予後調査が不可欠です。観察終了日における予後不明割合が5%より高い場合は、その生存率は信頼性の低いものと見なされます。
  4. 信頼するに足るか否かを知るために、次の点を確認してください。
      (1)観察終了日が明記されていること
      (2)生死不詳の割合が明記されており、それが5%未満であること
      (3)予後調査の方法が記載されていること
    観察終了日の記載がなければ、何をもって「生死不詳」と見なしたのか、判断することができません。そのような生存率は、みる価値がないと判断する方が安全です。
  5. 大阪国際がんセンタ−では、診断から5年および10年経過した時点で、死亡が確認されていない患者については、住民票あるいは戸籍の確認により、生死と死亡日を把握する役場照会を実施しています。これにより、99%の患者について予後を把握し、信頼性の高い生存率計測に努めています。なお、個人情報の保護には、万全を期しており、この調査によって患者さんやその家族にご迷惑をおかけすることはありません。
  6. 生存率は、がん医療を評価するために、欠くことのできない指標です。誤った方法で計算した生存率は、患者の不利益に直結します。根拠に基づいた適切かつ最善の治療を提供するためには、その治療の結果を評価することなしには不可能です。このような目的による住民票の利用をご理解いただきますようお願い申し上げます。
 

進行度の影響 stage migration

  1. 診断時における進行度(病巣の拡がり)によって生存率が異なることは自明です。しかし、進行度別に生存率を比較することによって、この問題が解決すると思うと、そこにも大きな落とし穴があります。
  2. 治療方法に全く進歩がなくても、診断技術が向上することによって、進行度別生存率が高くみえる現象を stage migration と言います。進行度別生存率の比較には、この stage migration の影響を考慮しなければなりません。
  3. この顕著な例として、肺がんを取り上げます。多くの部位のがんでは、当該臓器に限局した早期の段階(限局性)で診断される患者の割合が増加しているのに対して、肺がんでは、限局性患者の割合は変わらず、むしろ、診断時に遠隔転移のある患者の割合が高くなりました。しかし、これは早期診断が後退したことを意味するのではありません。1980年代にCTが普及したことに伴い、以前は見つからなかった微小な転移が見つかるようになり、以前は限局性に含められていた患者が遠隔転移と診断されるようになったためです。すると、「以前の限局性」には、微小転移のある患者が含まれており、「今の限局性」の方が予後がよいことは明らかです。また、「以前の遠隔転移」には、明らかな転移例のみが含まれ、それに比較して予後のよい「以前は限局性に含まれていた微小転移の患者」をも含む「今の遠隔転移」の方が、予後がよくなることも明らかです。つまり、診断技術が高くなると、進行度がより正確に分類されることにより、限局の患者でも、遠隔転移の患者でも、進行度別生存率が見かけ上高くなってしまいます。
  4. 施設間で進行度別生存率を比較する場合も、施設による診断技術の違いによって、これと同様のことが起こります。進行度別生存率を評価するためには、進行度診断の決め手となる検査の実施の有無およびその結果までを考慮しなければなりません。
  5. 簡単なチェックポイントは、全患者の生存率と進行度分布を見ることです。全患者の生存率と進行度分布に差がない場合、進行度別生存率に差が見られても、stage migration の影響が大きいと考えてよいでしょう。
 

他死因による死亡の補正方法

  1. がんの医療を評価するためには、当該がんによる生命の損失を評価することが必要です。そのために、死因に関係なく全ての死亡を考慮する実測生存率よりも、当該がん以外の他死因の影響を補正した補正生存率や相対生存率が用いられます。
  2. 相対生存率に用いる期待生存率の算出には、国が整備したコホート生存率表を用いており、そこに恣意的要素が含まれる可能性はありません。しかし、補正生存率の解釈には注意が必要です。
  3. 補正生存率では、当該がん以外の死因による死亡は、生存率算出において、死亡とみなされず、死亡時点における打ち切りとして扱われます。したがって、何を原病死とみなすか、他死因死亡とみなすかによって、生存率が大きく異なってきます。死因の判定には、主治医の主観が入り込む余地があります。また、臨床グループから報告される生存率では、手術後30日以内の死亡は「術死」として、がん死に含めない処理をしている場合もあります。
  4. 主観が伴い、また、現実的に入手困難な死因情報に依存する補正生存率よりも、客観的で入手容易な相対生存率を用いる方が、がん医療の評価指標としての生存率に適している、というのが国際的なコンセンサスです。ただ、相対生存率は、計算が複雑という欠点があります。SEER Statなど相対生存率を容易に計算することができるアプリケーションソフトを導入し、それに必要なデータが整備できれば、わが国のがん医療の評価に大きく役立つと考えます。
 
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